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O glutationa (GSH) é um antioxidante endógeno não enzimático cuja atividade é intracelular. Ele pertence ao grupo dos antioxidantes primários, que impedem a formação de radicais livres. Embora esteja presente no citoplasma de todas as células, o maior reservatório de glutatião é encontrado no fígado, tendo uma importante atividade na Fase II de desintoxicação hepática.

ROS

As ROS (espécies reativas de oxigênio) são produzidas como conseqüência de um grande número de processos fisiológicos como subprodutos do metabolismo celular normal, principalmente nas mitocôndrias. Entretanto, quando são produzidas em níveis superiores ao normal, como quando o estresse oxidativo (OS) está presente, elas são prejudiciais, podem danificar qualquer tipo de molécula biológica, contribuir para o envelhecimento e para a gênese de numerosas doenças relacionadas ao envelhecimento.

Os danos oxidativos (oxidação) de proteínas, lipídios ou DNA podem ser muito prejudiciais e podem ocorrer simultaneamente em várias células e tecidos. Entretanto, as proteínas são possivelmente o veículo mais imediato para infligir danos oxidativos às células por causa de sua ação catalítica.

GSH is a unique molecule involved in essential aspects of cellular homeostasis, with a central role in defense against oxidative damage.  It is an extremely important cellular protectant, used as a cofactor by multiple peroxidase enzymes to detoxify peroxides generated from oxygen free radical attack on biological molecules and to reduce oxidized sites on DNA, proteins and other biomolecules.

Radicais Livres

O ataque por radicais livres e outros agentes oxidantes em biomoléculas pode esgotar o GSH, de modo que seu ciclo redox homeostático tenta mantê-lo em níveis ótimos à medida que é consumido. Os equivalentes de glutationa circulam no sangue predominantemente como cisteína.

Os estressores oxidativos que podem esgotar o glutationa incluem radiação ultravioleta, infecções virais, toxinas ambientais, metais pesados, inflamação e deficiências dietéticas de precursores de GSH e cofatores enzimáticos.

A suplementação dietética com os precursores do glutationa, cisteína e glicina, restaura totalmente a síntese e as concentrações de glutationa e diminui os níveis de estresse oxidativo e os danos oxidativos. Aparentemente, a ingestão relativamente alta de proteína se correlaciona com uma menor probabilidade de perda de massa magra e densidade óssea em idosos.

Glutationa

O status de glutationa é um indicador altamente sensível da funcionalidade e viabilidade celular. Como o GSH intracelular é reduzido, a funcionalidade celular é progressivamente reduzida. Há cada vez mais evidências de que a síntese de glutationa diminui com o aumento da idade.

From the second and third decades of life, glutathione levels begin to decline while the level of oxidative stress tends to rise. Dysregulation of proteostasis is the hallmark of the aging brain, so glutathione in sufficient quantities becomes imperative when the risk of neuronal and cognitive decline is the predominant feature of aging.

Levar em conta

Glutationa na prevenção da deterioração neurodegenerativa e na recuperação da funcionalidade celular após a isquemia ou hemorragia.

Oxidative stress has been extensively studied in neurological diseases such as Alzheimer’s disease (AD), Parkinson’s disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and dementia. This is because neuronal cells are especially susceptible to OS and subsequently to cell damage (including cell death). GSH is present in the brain in very low concentrations. Although it is unknown whether glutathione can be transported across the blood-brain barrier and be taken up into brain cells, amino acid precursors of GSH can cross it and be used for its synthesis in the brain. In addition to the antioxidant functions of glutathione in the brain, extracellular GSH has been hypothesized to have neurotransmitter, neurohormone, glutamate detoxification and leukotriene metabolism functions.

Você sabia?

Foi observado que há também um esgotamento intracelular dependente da idade do GSH no líquido cefalorraquidiano durante o envelhecimento em humanos. Uma vez que o cérebro requer uma desintoxicação extensa de ROS, é claro que uma diminuição no conteúdo de GSH poderia aumentar os danos oxidativos, tornando o cérebro mais suscetível a distúrbios neurológicos.

Outras pesquisas se concentraram no uso de células-tronco mesenquimais humanas (hMSCs) para estudar o efeito da suplementação de GSH, N-acetil-L-cisteína (NAC) como seu precursor e ácido ascórbico na prevenção e redução dos danos oxidativos nos tecidos isquêmicos.

Os MSCs são células do estroma derivadas de mesênquima multipotentes que residem dentro da medula óssea e tecido adiposo. Estas células pluripotentes têm sido amplamente testadas no tratamento de várias doenças. Foi demonstrado que, embora possam ser facilmente isoladas, sua taxa de sobrevivência é baixa e a morte celular aumenta após o implante nos tecidos isquêmicos. Foi postulado que a produção excessiva de ROS devido ao estresse oxidativo sustentado nos tecidos isquêmicos é um fator essencial que afeta a sobrevivência dos MSCs enxertados, gerando um ambiente que não é propício à sua viabilidade. Também foi demonstrado que as ROS desempenham um papel fundamental no crescimento e homeostase das MSC: uma redução das ROS aumenta a proliferação, sobrevivência e diferenciação, enquanto um excesso de ROS pode levar a disfunção mitocondrial, morte celular, inflamação dos tecidos e envelhecimento das MSCs comprometendo sua capacidade de diferenciação e regeneração.

Vitaminas e antioxidantes

A vitamina C é um ingrediente importante para a diferenciação miogênica e osteogênica, e tem sido relatado para aumentar a proliferação celular e diferenciação de células mesenquimais em miócitos, osteócitos e adipócitos. A perda óssea relacionada à idade é devida principalmente ao número insuficiente de osteoblastos como resultado do esgotamento de progenitores de células-tronco mesenquimais multipotentes e desvio desses progenitores para a linhagem adipócita. Hormônios como hormônios sexuais e glicocorticóides, bem como lipídios oxidados modificam a homeostase óssea esquelética alterando os mecanismos celulares que regulam o estresse oxidativo.

O uso de antioxidantes tem servido para restaurar um ambiente celular mais propício à remodelação dos ossos prejudicados pelo envelhecimento. Pode ser particularmente relevante na prevenção da morte e lesão celular devido à exposição a H2O2, especialmente em situações isquêmicas.

Skeletal aging is associated with increased oxidative stress, lipid oxidation and sensitivity to endogenous glucocorticoids. Increased glucocorticoid sensitivity of osteoblasts and osteocytes with age leads to decreased bone angiogenesis, vasculature volume and osteocyte lacunar-canalicular fluid, as well as decreased strength. Glucocorticoids also increase ROS levels in bone. In turn, it has been shown that with increasing age, glutathione levels decrease and lipid peroxidation levels increase, predisposing to a process of cell death by ferroptosis. Ferroptosis is characterized by damage to cell membrane lipids and constitutes a cell death process different from apoptosis. GSH deficiency causes a decrease in the activity of glutathione peroxidase, which normally removes iron-dependent cellular toxic products, thus protecting membranes from this type of aggression and preventing the deterioration of the function of numerous peripheral tissues and organs. GSH, vitamin E, Coenzyme Q10, alpha-tocopherol and selenium have been proposed as inhibitors of ferroptosis.

Morte celular

O GSH parece ser fundamental para neutralizar o processo de ferroptose, um tipo de morte celular caracterizada pelo acúmulo de produtos celulares tóxicos dependentes do ferro. Níveis adequados de GSH favorecem a atividade ideal de glutationa peroxidase que protege as membranas deste tipo de agressão e evita a deterioração da função de numerosos tecidos e órgãos periféricos.

Para decidir sobre a necessidade de suplementação e levando em conta que as mudanças produzidas pelo estresse oxidativo nos tecidos alteram o estado redox do pool de plasma do casal GSH/ GSSH, o GSH pode ser determinado em sangue por diferentes metodologias, entre as quais o método mais amplamente utilizado é o ensaio baseado na reação enzimática descrita por Owen e Belcher e desenvolvida por Tietze. Os resultados devem ser interpretados de acordo com os valores de referência, que variam de acordo com o laboratório e a metodologia utilizada.